Las metástasis óseas de cánceres comunes como el de mama, próstata y pulmón son notoriamente difíciles de tratar y a menudo son mortales. Investigadores han descubierto un mecanismo clave de su resistencia, centrado en cómo manipulan el sistema inmunitario del huésped para crear un ambiente que suprime la respuesta antitumoral.
La reprogramación de neutrófilos por DKK1
El estudio, liderado por los científicos Taha Merghoub y Tao Shi, identificó que el fracaso frecuente de la inmunoterapia en pacientes con metástasis óseas se debe a una acumulación masiva de neutrófilos inmaduros e inmunosupresores en el microambiente tumoral.
Los neutrófilos, esenciales en la respuesta inmunitaria, son esencialmente "engañados" por una proteína producida por las propias células metastásicas, conocida como DKK1.
DKK1 activa una cascada de señalización bioquímica que induce un estado inmaduro en estos neutrófilos. En consecuencia, en lugar de atacar el cáncer, los neutrófilos reprogramados suprimen la función de los linfocitos T citotóxicos (CD8+), los principales encargados de la destrucción de las células cancerosas y la diana de las terapias de bloqueo de puntos de control inmunitario.
El bloqueo de DKK1 revierte la resistencia
La validación crucial de este hallazgo se demostró en modelos de laboratorio (ratones), donde los investigadores utilizaron un anticuerpo para bloquear los efectos de DKK1 en metástasis óseas de cáncer de mama triple negativo. Los resultados fueron "espectaculares", según el Dr. Shi: los neutrófilos maduraron, dejaron de suprimir la función de los linfocitos T y, lo más importante, la inmunoterapia anti-PD-1, que antes era ineficaz, recuperó su potencia.
El bloqueo de DKK1 consiguió reducir los tumores óseos e incluso eliminar tumores en algunos casos. Además, los niveles elevados de DKK1 en los modelos murinos se correlacionaron con los encontrados en pacientes con cáncer gástrico y metástasis óseas, sugiriendo una relevancia directa en humanos.
Una vía rápida hacia la clínica
El potencial de este descubrimiento es enorme, dado que ya existe un anticuerpo bloqueador de DKK1 llamado DKN-01 que se encuentra en ensayos clínicos para otras indicaciones oncológicas.
Los hallazgos sugieren que combinar el bloqueo de DKK1 con las terapias de bloqueo de puntos de control inmunitario podría ser el nuevo estándar de tratamiento para las metástasis óseas, una de las complicaciones más devastadoras del cáncer avanzado.
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